Σύμφωνα με την ελληνική μυθολογία, ο Θησέας πέθανε στη Σκύρο. Ο Νεοπτόλεμος, γιος του Αχιλλέα, ήταν από τη Σκύρο, όπως δήλωσε στο έργο του Σοφοκλή, Φιλοκτήτης (στίχος 239).
Σύμφωνα με ένα μεταομηρικό μύθο, η Θέτις έκρυψε στην Σκύρο τον γιο της Αχιλλέα, για να τον εμποδίσει να πάει να πολεμήσει στην Τροία. Ντυμένος σαν κορίτσι και με το όνομα Πύρρα (κόκκινο ή ξανθό), είναι κρυμμένος ανάμεσα στις κόρες του βασιλιά Λυκομήδη. Αυτή η φορεσιά δεν τον εμποδίζει να αποκτήσει ένα γιο, τον Νεοπτόλεμο, με την πριγκίπισσα. Ο Οδυσσέας έρχεται στο νησί μεταμφιεσμένος σε μικροπωλητή και φυσικά όλα τα κορίτσια δείχνουν το ενδιαφέρον τους στους στα υφάσματα, τα αρώματα και κοσμήματα. Το μόνο «κορίτσι», που ενδιαφέρεται για τα όπλα είναι, φυσικά, η Πύρρα και ο Οδυσσέας αποκαλύπτει τον Αχιλλέα και τον παίρνει μαζί του στην Τροία.
Αντιθέτως, σύμφωνα με μια άλλη παράδοση, ο Αχιλλέας λεηλάτησε το νησί της Σκύρου για να τιμωρήσει τον Λυκομήδη για τη δολοφονία του Θησέα.
Το 475 π.Χ., ο Κίμων νίκησε τους Δόλοπες και κατέλαβαν ολόκληρο το νησί. Από την ημερομηνία αυτή, το νησί εντάχθηκε στη συμμαχία της Δήλου, που αργότερα έγινε ουσιαστικά η Αθηναϊκή Αυτοκρατορία. Ο Κίμων υποστήριξε ότι έχει βρει τα λείψανα του Θησέα και τα διακόμισε στην Αθήνα.
Το 340 π.Χ. οι Μακεδόνες κατέλαβαν το νησί και κυριάρχησαν μέχρι το 192 π.Χ., οπότε ο βασιλιάς Φίλιππος και οι Ρωμαίοι το έθεσαν και πάλι υπό την ηγεμονία της Αθήνας.
Κατά τη διάρκεια της Βυζαντινής εποχής, η Σκύρος ανήκε στο θέμα Αιγαίου. Το 1204, μαζί με τις υπόλοιπες Σποράδες, πέρασε στην κατοχή των αδελφών Γκίζη και συγκεκριμένα του Ιερεμία Γκίζη. Το 1538 κατελήφθη από τον Χαϊρεντίν Μπαρμπαρόσα και έγινε τμήμα της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας. Το νησί απέκτησε προνόμια και δεν είχε τουρκική φρουρά, αλλά υπέφερε από τις επιδρομές πειρατών, με αποτέλεσμα οι κάτοικοί του να καταφύγουν στο Κάστρο. Από τους περιηγητές, μόνο ο Tournefort επισκέφτηκε το νησί, το 1702. Όπως καταγράφει, στο νησί υπάρχει μόνο ένας οικισμός, κτισμένος κάτω από απόκρημνο βράχο με κωνική μορφή. Αναφέρει ότι ο πληθυσμός του ήταν 300 οικογένειες.
Το νησί συμμετείχε στην ελληνική επανάσταση του 1821, προσφέροντας οικονομική και ναυτική βοήθεια και αργότερα εντάχθηκε στο νεοσύστατο ελληνικό κράτος.
Ο διάσημος Άγγλος ποιητής Ρούπερτ Μπρουκ είναι θαμμένος στην Σκύρο. Πέθανε σε ένα γαλλικό πλοίο-νοσοκομείο, αγκυροβολημένο στα ανοικτά της νήσου το 1915, κατά τη διάρκεια του Πρώτου Παγκοσμίου Πολέμου.