Η ιστορία «της νεκρής πολιτείας» σήμερα του Μυστρά αρχίζει από τα μέσα του 13ου αιώνα, όταν ολοκληρώθηκε η κατάκτηση της Πελοποννήσου από τους Φράγκους. Το 1249, ο πρίγκιπας των Φράγκων Γουλιέλμος Β΄ Βιλλεαρδουίνος έκτισε ισχυρό τείχος και κάστρο στην ανατολική πλευρά του Ταϋγέτου, στην κορυφή ενός υψώματος με απότομη και κωνοειδή μορφή, που λεγόταν Μυστράς ή Μυζηθράς.
Το όνομα Μυστράς ή Μυζηθράς προϋπήρχε της ίδρυσης του κάστρου και ήταν η ονομασία με την οποία αποκαλούσε το βουνό ο τοπικός πληθυσμός πριν από το 1249. Μάλιστα, σύμφωνα με το Χρονικόν του Μορέως, ο Γουλιέλμος ονόμασε το κάστρο Μυζηθράν, “διατί το κράζαν ούτως” («Βουνίν εύρε παράξενο, απόκομμα εις όρος. Κάστρον εποίκεν αφηρόν, Μυ(ζη)θράν ονομασέν το»). Η ονομασία σχετίζεται με τη μυζήθρα και, σύμφωνα με ορισμένους ιστορικούς, συνδέεται με το σχήμα του βουνού. Κατ’ άλλους, προέρχεται από το Μυζηθράς, το οποίο αποδίδεται στον κύριο της περιοχής (ως όνομα ή ως επάγγελμα).
Η οχύρωση του βουνού και η μετεξέλιξη του Μυστρά, κατά τους επόμενους δύο αιώνες (ύστερη βυζαντινή περίοδος), σε ισχυρό πολιτικό, στρατιωτικό, πνευματικό και καλλιτεχνικό κέντρο συνδέεται με την κατάλυση της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας από τη Δ΄ Σταυροφορία (1204). Μετά από αυτή μετατοπίστηκε το ενδιαφέρον του Βυζαντίου προς τις δυτικές επαρχίες του. Η αλλαγή συνδέεται και με την εμπορική διείσδυση των ιταλικών πόλεων (Βενετίας, Γένοβα, Πίζας κ.ά.), η οποία αναβάθμισε τη σημασία των εμπορικών κέντρων και των ναυτικών σταθμών της Πελοποννήσου.
Στην Πελοπόννησο οι Φράγκοι εγκαταστάθηκαν το 1204, έχοντας ως ηγέτη τους τον Γοδεφρείδο Βιλλεαρδουίνο. Ίδρυσαν το πριγκιπάτο της Αχαΐας (ή Μορέως), όμως κατόρθωσαν να επεκτείνουν τα όριά του ως τη νότια Πελοπόννησο μετά το 1248, όταν ο Γουλιέλμος Β΄ Βιλλεαρδουίνος κατέλαβε τη Μονεμβασιά. Η ίδρυση του κάστρου στον Μυστρά το 1249 σηματοδοτούσε την εδραίωση της κυριαρχίας τους στην Πελοπόννησο.
Ο Μυστράς, ένα απομονωμένο βουνό, ύψους 634 μ., ανήκει στον ορεινό όγκο του Ταΰγετου και αποτελεί μία πολύ ισχυρή στρατηγική θέση. Το ιδιόμορφο ανάγλυφο του βουνού, με τα δύο πλατώματα στην κορυφή (όπου χτίστηκε το κάστρο) και στη βόρεια ράχη (όπου βρίσκονται τα παλάτια και η πλατεία), οι απότομες και απρόκρημνες πλαγιές στη νότια και νοτιοανατολική πλευρά του, και η δυνατότητα εύκολης οχύρωσης των υπόλοιπων πλευρών, που ήθελε από εδώ να ελέγχει και τα ατίθασα σλαβικά φύλα της περιοχής (τους Μηλιγγούς), ήταν τα φυσικά πλεονεκτήματα αυτής της θέσης και ερμηνεύουν την επιλογή του Γουλιέλμου Β΄ Βιλλεαρδουίνου.