Η Γουμένισσα βρίσκεται στη καρδιά της αρχαίας Παιονίας, της χώρας των Παιόνων, που η ιστορία τους ξεκινά από τον Τρωικό Πόλεμο και οι οποίοι συμμετείχαν στην εκστρατεία του Μεγάλου Αλεξάνδρου στην Ασία. Μετά τη ρωμαϊκή κατάκτηση της Μακεδονίας, το 146 π.Χ., η Παιονία έγινε τμήμα της ρωμαϊκής επαρχίας της Μακεδονίας.
Όταν χωρίσθηκε η Ρωμαϊκή Αυτοκρατορία, η περιοχή περιήλθε στον έλεγχο της Ανατολικής Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας (Βυζαντινή Αυτοκρατορία). Μετά την Άλωση της Πόλης από τους Σταυροφόρους, το 1204, και μέχρι το 1224, η περιοχή ήταν μέρος του Λατινικού Βασιλείου της Θεσσαλονίκης. Το 1224 ήλθε στον έλεγχο του ηγεμόνα του Δεσποτάτου της Ηπείρου και τελικώς επανήλθε στη Βυζαντινή Αυτοκρατορία το 1246.
Η τοπική παράδοση διέσωσε πως στα βυζαντινά χρόνια η περιοχή της Γουμένισσαςπαραχωρήθηκε στην Ιερά Μονή Ιβήρων του Αγίου Όρους και έγινε θρησκευτικό κέντρο με πυρήνα το μοναστήρι της Παναγίας. Με τη συνένωση μικρών αγροκτηνοτροφικών οικισμών δημιουργήθηκε η κωμόπολη που θα ονομασθεί Γουμένισσα. Το όνομά της το πήρε από κάποιον ηγούμενο της Μονής που είχε συλληφθεί και απαγχονισθεί από ληστές. Οι νεότερες έρευνες απέδειξαν πως ο ναός της Παναγίας της Γουμένισσας, που σήμερα λειτουργεί ως Μονή, ήταν πάντα ενοριακός του οικισμού, ενώ η Μονή των Ιβήρων, όντως είχε στη Γουμένισσα μετόχι αφιερωμένο στην Παναγία (στα Εισόδιά της) το οποίο βρίσκονταν στη γειτονιά, όπου και ο ναός που προαναφέρθηκε